Начала заниматься модельным бизнесом с ранних лет и в 1992 году была названа моделью года Западной Австралии среди подростков. В шестнадцать лет её заметила агент по подбору актеров Лиз Маллинар и пригласила на роль в австралийском телесериале «Домой и в путь». Ради актерской карьеры Джордж покинула Перт и переехала в Сидней. После трех лет съемок в сериале она решила оставить его ради других ролей. Мелисса снялась обнаженной для австралийской версии журнала Playboy вскоре после ухода из сериала «Домой и в путь». Джордж записала видеокурсы для поддержания здоровья и фигуры Mind, Body and Soul (1996), создала свою линию нижнего белья под названием «Ангел у моей кровати» (англ. An Angel at My Bedside), а также периодически появлялась в сериале «Рёв» (1997) до того как переехала в Лос-Анджелес, чтобы попробовать удачу в США. После переезда она сыграла небольшие роли в нескольких фильмах, среди них «Тёмный город», «Англичанин», «Малхолланд Драйв» и «К чёрту любовь!». Также она снялась в нескольких пилотных выпусках телесериалов, которые не пошли в эфир, среди них «Затерянные в стране Оз». Она снялась в шестом сезоне популярного телесериала «Зачарованные». Джордж достигла значительного прорыва в 2003 году, когда она получила роли в сериале «Шпионка» и сериале «Друзья». Свою первую большую роль она получила в ремейке 2005 года «Ужас Амитивилля». В том же году она снялась в триллере «Цена измены», в котором также сыграли Клайв Оуэн и Дженнифер Энистон. 2006 год получился очень плодотворным для Джордж: она снялась в драме «Музыка внутри», в триллере «Камера пыток», где её партнером был Стеллан Скарсгард, и в киноадаптации графической новеллы «30 дней ночи» с Дэвидом Слэйдом в качестве режиссёра и с Джошом Хартнеттом в главной роли. В этом же году она снялась в триллере «Туристас». В 2006 году было объявлено, что Джордж станет лицом и представителем косметической компании Napoleon Perdis, а также австралийской ювелирной компании Linneys. Джордж вернулась на телевидение в 2008 году снявшись в драматическом сериале «Лечение», в котором также сыграли Гэбриэл Бирн и Дайан Уист. В 2008 году в основной актёрский ансамбль сериала «Анатомия страсти» была введена Сэди Харрис, роль которой сыграла Мелисса. Хотя планировалось, что Харрис впоследствии станет постоянным героем, персонаж вскоре был выписан из сюжета, а контракт с актрисой не был продлён. В марте 2013 года Джордж получила роль главной злодейки в пилоте сериала «Готика» для ABC.
